Біліарний цироз: класифікація, причини, симптоми. Первинний біліарний цироз.

Біліарний цироз печінки являє собою особливу форму цирозу (заміщення нормальної печінкової тканини фіброзної і сполучної). Провідною причиною його утворення є тривалий поразку жовчовивідних шляхів і наявність синдрому холестазу - порушення або припинення відтоку жовчі.

Виділяють дві форми захворювання:

• Первинний біліарний цироз  печінки.
• Вторинний біліарний цироз печінки.

Ці форми біліарного цирозу різні за причинами виникнення та клінічними проявами, а також мають різну тактику лікування.

ПБЦП є повільно прогресуюче захворювання печінки, пусковим механізмом розвитку якого є аутоімунні порушення.

В основному хворіють жінки у віці від 40 років.

Поширеність захворювання невелика і складає, за даними різних дослідників, від 25 до 150 випадків на один мільйон чоловік. Частота ПБЦП в структурі всіх цирозів - близько 7-11%.

Вперше захворювання було описано ще в середині XI століття, коли вчені помітили зв'язок між появою на шкірі горбистих утворень (ксантом) і.

Також слід зазначити, що на ранній стадії захворювання є ознаки хронічного холангіту (запалення жовчних проток) без. Тому деякі вчені ставлять під сумнів правильність формулювання діагнозу «первинний біліарний цироз».

Причини утворення ПБЦП

Етіологія виникнення захворювання поки точно невідома.

Досить часто при проведенні обстеження у хворих з ПБЦП виявляються різні аутоімунні захворювання. Це дозволяє висловити теорію порушення імунної регуляції в організмі. Також на користь цієї теорії свідчать глибокі аутоімунні порушення, які виявляються при лабораторних дослідженнях таких хворих.

В результаті аутоімунної реакції відбувається прогресуюче руйнування (деструкція) жовчних протоків печінки. Згодом відбувається заміщення їх і навколишнього паренхіми печінки фіброзної і сполучною тканиною.

Припускають, що пусковими механізмами аутоімунної реакції бувають бактеріальні або вірусні агенти.

Не виключена роль гормональних чинників, беручи до уваги переважну частоту захворювання у жінок.

Деякими вченими не виключається вплив генетичного і спадкового чинника.

Аутоімунні реакції при ПБЦП

При такому стані організм людини починає виробляти захисні антитіла проти клітин свого ж органу (аутоантитіла). В даному випадку - проти клітин жовчних проток.

У нормі антитіла з'єднуються з чужорідним антигеном з утворенням імунного комплексу, який потім знищується організмом. У разі аутоімунної реакції за чужорідний антиген приймаються клітини свого ж організму.

Цироз печінки корелює з позапечінковими злоякісними новоутвореннями, включаючи рак шлунка, який змінює терапевтичні можливості. Проте, демонстрація метастатичного захворювання в цирротической печінки є рідкісним виявленням через те, що вона є несприятливим місцем злоякісного вторгнення. Позапечінкові злоякісні пухлини, метастатичні для цирротической печінки, зустрічаються менш часто через зміни градієнтів портального потоку і потенційних змін клітинного мікрооточення.

Виробляються у відповідь на це аутоантитіла з'єднуються з білковими молекулами клітин органу. В результаті утворення аутоімунних комплексів відбувається руйнування клітин органу-мішені. У нашому випадку цим органом-мішенню є жовчні протоки. Формується деструктивний холангіт, як ранній прояв цього захворювання. Згодом руйнування клітин жовчних проток прогресує і в цей процес втягується печінкова паренхіма. Зрештою, результатом таких патологічних змін буде цироз печінки.

Морфологічно виділяються чотири стадії цього захворювання:

1. Хронічний негнійний деструктивний холангіт - уражаються виключно жовчні протоки печінки.
2. Прогресування деструктивних процесів в жовчних протоках, формування осередків фіброзного переродження навколо них. Розвиваються ознаки холестазу.
3. Уражається печінкова тканина, розвивається масивний фіброз, жовчні протоки зближуються, деформуються. Виражені ознаки холестазу.
4. Цироз печінки.

ранні симптоми

Первинний біліарний цироз в початковій стадії  приблизно в 20% випадків протікає безсимптомно. Хворобу можна запідозрити тільки на підставі результатів лабораторних досліджень.

Найраніший клінічний симптом - свербіж шкіри, який з'являється майже у всіх хворих.

Спочатку він виникає періодично, потім присутній постійно. Посилюється після теплових впливів, наприклад, душу або ванни, і в нічний час.

Свербіж шкіри зазвичай передує жовтяниці. Однак, він може бути єдиним симптомом протягом багатьох місяців і навіть років. В цьому випадку бувають помилкові діагнози і людина може довго і безуспішно лікуватися у фахівця з шкірних хвороб  (Дерматолог).

Жовтяниця механічного або холестатичного типу розвивається зазвичай повільно. Інтенсивність жовтяничного забарвлення шкірних покривів  зазвичай невелика. Іноді навіть можуть бути пофарбовані лише склери. Зустрічається приблизно у половини хворих на початку захворювання.

Приблизно у 60% хворих спостерігається гіперпігментація шкіри. Спочатку вона зазвичай локалізується між лопаток, а потім поширюється і на інші ділянки шкіри.

У третини хворих з'являються шкірні горбки - ксантоми (на повіках і навколо очей вони називаються ксантелазми), що представляють собою жирові скупчення в шкірі, що виникають при порушеннях ліпідного обміну.

Вкрай рідко з'являються так звані печінкові знаки - судинні «зірочки», еритема (почервоніння) долонь і інші. У чоловіків часто виявляється гінекомастія - збільшення грудних залоз.

Збільшення печінки спостерігається практично у всіх хворих. Зазвичай воно нерезкое, а в фазу ремісії печінку навіть може зменшуватися до майже нормальних розмірів.

Селезінка збільшується більш, ніж в половині випадків і так само як і печінку може зменшуватися в фазу ремісії.

Часто турбують болі в кістках, суглобах, попереку, що вказує на процес демінералізації кісткової тканини.

Практично завжди спостерігаються неспецифічні симптоми, такі як біль в області правого підребер'я, прояви диспепсичного синдрому (нудота, блювота, метеоризм, порушення стільця і ​​т. Д.). Часто підвищується температура тіла, аж до лихоманки.

Виявляються симптоми астеновегетативного синдрому: слабкість, порушення апетиту, швидка стомлюваність і т. Д.

Симптоми пізній стадії

Стан погіршується, наростає жовтяниця, посилюються прояви диспепсичного і астеновегетативного синдромів. Температура тіла може досягати високих значень.

Інтенсивність свербежу прогресує. Однак, в термінальній стадії він слабшає, а при розвитку печінкової недостатності може взагалі зникнути. Тому зменшення прояви цього симптому, як не парадоксально, є поганим прогностичним ознакою.

Змінюється стан шкіри. У місцях гіперпігментації вона потовщується і грубіє аж до щільного набряку, особливо це виражено на долонях і стопах. спостерігається різного виду  висип. Можуть бути вогнища депігментації - освітлення шкіри, схожі з вітіліго.

Внаслідок порушення секреції жовчі і функціонування кишечника розвивається синдром мальабсорбції. При цьому порушується всмоктування вітамінів, особливо - жиророзчинних (A, D, Е, К), мінеральних та поживних речовин. Виявляється частим, рідким і жирним калом, спрагою, розвивається сухість шкірних покривів і слизових оболонок. Через дефіцит всмоктування кальцію та інших мінералів формується остеопороз - крихкість кісток, пошкоджуються і випадають зуби. Розвивається виснаження, іноді - досить виражене.

Розвивається портальна гіпертензія, одна з ознак якої - варикозне розширення вен стравоходу і шлунка.

Внаслідок порушень функцій печінки формується геморагічний синдром, який проявляється кровотечами. У тому числі шлунково-кишковими і з варикозних розширених вен стравоходу.

Розміри печінки збільшуються, а в деяких випадках вона стає величезною. Відзначається збільшення і селезінки.

Одним з грізних пізніх ускладнень ПБЦП є розвиток раку жовчних проток - холангіокарціноми, а також печінкової недостатності.

супутні прояви

Первинний біліарний цироз печінки характеризується також і поразками систем органів.

Майже у всіх хворих при цільовому обстеженні виявляється специфічне ураження шкіри, слизових оболонок, а також слинних і слізних залоз - синдром Шегрена. Цей синдром характеризується сухістю шкіри, зниженням сльозовиділення і, внаслідок цього, ураженнями кон'юнктиви і рогівки ока. Також виявляється хронічне ураження слинних залоз - паротит та інші прояви. При поширенні процесу залучається слизова оболонка носа, глотки, гортані, трахеї, бронхів, органів шлунково-кишкового тракту  (ШКТ) і т. Д.

Поразки шлунково-кишкового тракту проявляються порушенням функції дванадцятипалої і тонкої кишок внаслідок порушення надходження жовчі. Також відзначається недостатність функції секреції підшлункової залози.

Збої з боку ендокринної системи у жінок виявляються у вигляді порушення функції яєчників. Часто первинний біліарний цироз у них розвивається в менопаузі або після пологів або аборту. Рідше виникає гипоталамическая недостатність, зниження функції кори надниркових залоз.

Також можливі патологічні зміни з боку нирок і судин (васкуліт).

Часто разом з ПБЦП виявляються різні аутоімунні стану - склеродермія, ревматоїдний артрит, тиреоїдит Хашимото, міастенія і т. Д.

Найбільш часто первинний біліарний цироз печінки зустрічається в поєднанні з аутоімунними захворюваннями щитовидної залози - в 23-31% випадках. На другому місці - склеродермія і ревматоїдний артрит.

Слід зазначити статистично частіше виникнення позапечінкових ракових пухлин у хворих з ПБЦП. У жінок часто діагностується рак молочної залози, у чоловіків - саркому Ходжкіна (лімфогранулематоз). Найімовірніше, канцерогенез пов'язаний з порушеннями імунної відповіді і імунодефіцитом, які характерні для ПБЦП.

діагностика

Крім клінічних проявів  слід враховувати дані лабораторного та інструментального обстежень.

При діагностиці крові на ранній стадії ПБЦП виявляється підвищення ШОЕ і збільшення активності ферментів-маркерів холестазу: лужної фосфатази (ЛФ), гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), лейцінамінопептідази і 5-нуклеотидази.

Виявляються порушення ліпідного обміну: виражена гіперліпідемія з переважаючим збільшенням рівня холестерину і інші зміни.

Наростання рівня білірубіну в крові відбувається повільно. Однак, в пізній стадії збільшення його конценраціі може перевищувати норму в десять і більше разів. Підвищується рівень жовчних кислот.

Важливе значення в діагностиці ПБЦП надається виявленню антимітохондріальні антитіла (АМА). Ці антитіла виробляє організм до компонентів власних клітин (мітохондрій). Виділяють кілька типів антигенів (М1-М9), до яких виробляються АМА, однак, в діагностиці ПБЦП клінічно важливо визначення анти-М2, а потім вже анти-М4, М8, М9.

Антимітохондріальні антитіла часто визначаються ще на доклінічній стадії і не зникають протягом хвороби. Діагностичним титром вважається 1:40 і вище.

Виявляється виражене підвищення в крові рівня гамма-глобулінів і концентрації IgM. Помірно підвищуються рівні IgG і IgA і циркулюючих в крові імунних комплексів.

Інструментальні методи дослідження, такі як УЗД, КТ, МРТ дозволяють виявити незмінені позапечінкові жовчні протоки і переконатися, що прояви хвороби не викликані їх обструкцією (закупоркою), наприклад, каменем.

Важливим методом для підтвердження діагнозу є з морфологічним дослідженням біоптату. Завдяки цьому можна діагностувати негнійний деструктивний холангіт на ранній стадії захворювання і специфічні прояви біліарного цирозу - на пізній.

лікування

Терапія ПБЦП комплексна і включає в себе кілька принципів: дієта, симптоматичне лікування та корекція порушень в організмі, які викликали розвиток хвороби.

При лікуванні цього захворювання дуже важливо правильне дієтичне харчування з прийомом вітамінів і мінеральних речовин. Особливу увагу  слід приділити вступу в організм жиророзчинних вітамінів - A, D, Е, К.

Симптоматичне лікування включає застосування препаратів, що зменшують інтенсивність болісного для хворого свербіння шкіри. З цією метою застосовується холестирамин, білігнін і інші. Також проводиться корекція ферментної недостатності підшлункової залози.

З метою впливу на причину захворювання - порушений імунну відповідь, застосовують препарати, які мають імуносупресивні, антизапальними, антіфібротіческімі властивостями. До таких препаратів належать глюкокортикоїди, імунодепресанти, цитостатики і т. Д. Вони мають багато побічних ефектів і протипоказань.

Препарати жовчних кислот - урсодезоксихолевая кислота (УДХК) і адеметионин є перспективними засобами для лікування ПБЦП зважаючи на свою ефективності і мінімуму побічних дій.

Трансплантація печінки застосовується при прогресуванні захворювання з появою ознак декомпенсації функцій печінки. Але у хворих з термінальною печінковою недостатністю така операція безглузда.

прогноз

Середня тривалість життя при безсимптомному перебігу ПБЦП зазвичай становить 10-20 років. Якщо вже присутні клінічні прояви, тривалість життя скорочується майже вдвічі - до 7-10 років.

При проведенні трансплантації печінки прогноз і якість життя поліпшуються. У разі успішності такого методу лікування тривалість життя може збільшитися на десять і більше років.

Вторинний біліарний цироз печінки

Це захворювання розвивається внаслідок порушення відтоку жовчі по великим внутрішньопечінковим або позапечінкових жовчовивідних протоках протягом тривалого часу.

Чоловіки хворіють майже в два рази частіше, ніж жінки. Вік хворих зазвичай становить 25-50 років.

Причини виникнення

Порушення нормального руху жовчі по жовчовивідних шляхах може виникати з різних причин. Найбільш часто зустрічається механічна обструкція (закупорка) просвіту жовчних проток, яка зустрічається внаслідок:

• Утворення каменів при жовчнокам'яній хворобі.
• Злоякісної пухлини підшлункової залози і фатерова сосочка.
• Звужень (стриктур) жовчних проток.
• Запальних захворювань жовчних проток (холангіт).
• Доброякісної пухлини, частіше - кісти, загальної жовчної протоки.
• Звужень і обструкцій жовчних проток після оперативних втручань на них, жовчному міхурі  або печінки.

Перешкоджати відтоку жовчі також можуть зміни паренхіми печінки при запальних захворюваннях  її - гепатитах. До них відносяться:

• Токсичний гепатит, частіше - лікарський, що виникає при прийомі медикаментозних препаратів, що мають гепатотоксическим дією.
• Вірусний гепатит, який розвивається при ураженні печінки гепатотропними вірусами.
• Алкогольний гепатит - внаслідок тривалого зловживання алкоголем.

Рідше причинами, такими, що порушують відтік жовчі, можуть бути деякі спадкові захворювання і вади розвитку жовчовивідних шляхів, наприклад, атрезія - відсутність або заростання жовчних проток.

При деяких позапечінкових захворюваннях також може порушуватися нормальний рух жовчі: лимфогрануломатоз, амілоїдоз, муковісцидоз і т. Д.

механізм розвитку

При тривалому порушенні відтоку жовчі по жовчовивідних шляхах в печінці - холестазе, підвищується тиск в жовчних протоках, виникає їх набряк. Жовч «видавлюється» в паренхіму печінки, навколишнє протоки.

На цих ділянках утворюється некроз печінкової тканини, який згодом заміщається фіброзною тканиною. Згодом розвивається циротичні переродження печінкової паренхіми. Тривалість такої зміни може становити від декількох місяців до п'яти років.

Приєднується бактеріальна інфекція, яка часто ускладнює процес застою жовчі, може прискорити утворення цирозу. Такий варіант перебігу вторинного біліарного цирозу печінки називають холангіогепатіта (холангіогенний гепатит, біліарний інфікований гепатит). Найчастіше холангіогенний гепатит зустрічається при ускладненою жовчнокам'яної хвороби і стриктурах жовчних шляхів.

Аутоімунні реакції не грає ролі при формуванні вторинного біліарного цирозу.

симптоми

Перш за все, клінічні прояви вторинного біліарного цирозу печінки (ВБЦП) обумовлені захворюванням, що викликав порушення нормального руху жовчі по жовчовивідних шляхах.

Однак, можна виділити і характерні для розвитку цирозу симптоми:

• Провідними проявами ВБЦП є свербіж шкіри і жовтяниця. Свербіж шкіри виявляється вже на ранніх стадіях  захворювання. Спочатку носить періодичний характер, але при прогресуванні розвитку цирозу приймає постійну форму.
• Жовтяничне фарбування шкірних покривів і слизових оболонок зазвичай інтенсивне. Жовтяниця має механічний (холестатичний) тип. Поряд з жовтушною забарвленням  шкіри з'являється знебарвлення калу і потемніння сечі.
• Практично завжди присутній диспепсический синдром, який проявляється відрижкою, нудотою, блювотою, порушенням стільця - часто зустрічається діарея.
• З'являються симптоми інтоксикації і астеновегетативного синдрому - підвищення температури тіла, частіше до субфебрильних цифр, слабкість, швидка стомлюваність, зниження працездатності і т. Д. Відзначається зниження маси тіла, аж до виснаження.
• При приєднанні інфекції і формуванні холангіогенного гепатиту температура тіла може досягати високих цифр, з'являються озноб, рясне потовиділення. Такі симптоми, як правило, виникають епізодично, тривалістю від декількох годин до доби.
• Больовий синдром в області правого підребер'я присутній завжди. Його інтенсивність може бути різною: від відчуття тяжкості, дискомфорту в області печінки до виникнення болю, нагадують жовчну кольку.
• Внаслідок порушення гемостатической функції печінки розвивається геморрагічекій синдром, який характеризується кровотечами.
• Виявляється збільшення печінки - гепатомегалія. Печінка щільної консистенції і часто болюча при пальпації. Збільшення селезінки зустрічається рідше, зазвичай вже в пізню стадію цирозу, як одна з ознак портальної гіпертензії.

До пізніх ознак відносять «печінкові» знаки: телеангіектазії (судинні «зірочки»), почервоніння долонь, рідше - підошов (пальмарная еритема), розширення вен на передній черевній стінці і т. Д.

При прогресуванні цирозу з'являються ознаки портальної гіпертензії. Найчастішим проявом є варикозне розширення вен стравоходу, яке може ускладнитися кровотечею з них.

Термінальним станом на протязі вторинного біліарного цирозу є формування печінкової недостатності і фінальної її стадії - печінкової коми.

діагностика ВБЦП

При діагностиці в першу чергу слід враховувати наявність захворювання, яке створює перешкоду нормальному відтоку жовчі. У минулому можуть бути вказівки на перенесену, жовчних протоках або жовчному міхурі.

При лабораторних дослідженнях в загальному аналізі крові виявляються ознаки запальної реакції: збільшення лейкоцитів, прискорення ШОЕ і т. Д. Такі зміни найбільш виражені при розвитку холангіогенного гепатиту.

В загальному аналізі сечі може виявлятися білок, жовчні пігменти - білірубін (який забарвлює сечу в темний колір).

В біохімічному аналізі крові визначається підвищення рівня маркерів холестазу: лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та інших. Збільшується активність аланінамінотрансферази (АЛТ). Характерно збільшення рівня холестерину, білірубіну за рахунок його кон'югованої фракції.

Спостерігається зміни в протеінограмма (показники білкового обміну): знижується рівень альбуміну, підвищуються альфа2 і гамма-глобуліни.

Інструментальні методи обстеження неоціненні при виявленні причини порушення відтоку жовчі. Так, при проведенні ультразвукового обстеження (УЗД) гепатобіліарної системи можна виявити камені, пухлина, звуження жовчних проток. З метою доповнення даних про закупорку жовчовивідних шляхів проводиться черезшкірна чреспеченочнаяхолангіографія, ретроградна холангіопанкреатографія.

Для точного встановлення діагнозу застосовується біопсія пункції печінки з наступним гістологічним дослідженням біоптату.

Ендоскопічне дослідження стравоходу і верхніх відділів кишечника - фіброезофагогастродуоденоскопія (ФЕГДС), а також - прямої кишки (ректороманоскопія) застосовується для діагностики уражень цих органів при розвитку портальної гіпертензії в пізніх стадіях вторинного біліарного цирозу печінки.

Лікування і прогноз життя

Головним завданням терапії ВБЦП є усунення перешкоди для нормального руху жовчі по жовчовивідних шляхах. Для цього застосовується хірургічне втручання. Основними видами операцій при цьому є:

• Холедохотомія - розсічення стінки загальної жовчної протоки (холедоха).
• Холедохостомія - накладення штучного свища загальної жовчної протоки з метою його дренування, зазвичай в дванадцятипалу кишку.
• Видалення конкрементів з жовчовивідних шляхів.
• Ендоскопічне бужування - інструментальне відновлення прохідності - звужень (стриктур) жовчовивідних шляхів.
• Ендоскопічне стентування (встановлення спеціального каркаса - стента) загальної жовчної протоки.
• Балонна дилятация (розширення) жовчних проток.
• Зовнішнє дренування жовчних проток.

Після успішної хірургічної корекції причини, що викликала формування вторинного біліарного цирозу печінки, у хворих помітно поліпшується стан. Прогноз тривалості життя для таких хворих стає більш сприятливим.

При неможливості усунути причину закупорки жовчовивідних шляхів хворим призначається симптоматична терапія. З огляду на часте приєднання інфекції, обґрунтованим є застосування антибактеріальних засобів.

Призначаються препарати, що полегшують інтенсивність свербежу. Проводиться детоксикационная терапія. Обов'язково призначення полівітамінних препаратів з мікроелементами.

Показанням до трансплантації печінки є пізня стадія вторинного біліарного цирозу.

Первинний біліарний цироз (ПБЦ) - це повільно прогресуюче аутоімунне захворювання печінки, що зустрічаються переважно у жінок. Найбільш часто біліарний цироз розвивається у віці від 40 до 50 років і вкрай рідко - у людей молодше 25 років. При гістологічному дослідженні відзначаються запальні зміни портальних трактів і аутоімунне руйнування жовчних проток. Це призводить до порушення виділення жовчі і затримки токсичних речовин в печінці, що є причиною зниження функції печінки, фіброзу, цирозу і печінкової недостатності.
  При первинному біліарному цирозі з'являються антимітохондріальні антитіла (у 90-95% пацієнтів), часто задовго до перших клінічних ознак захворювання. Непоясненної особливістю первинного біліарного цирозу, як і багатьох інших аутоімунних захворювань, є те, що незважаючи на присутність мітохондрій у всіх клітинах організму, патологічний процес обмежений печінкою. Антигени мітохондрій, антитіла до яких виробляються при первинному біліарному цирозі, точно встановлені.
  клінічна картина
Первинний біліарний цироз в даний час діагностують на значно більш ранніх стадіях, ніж в минулі роки (у 50-60% пацієнтів на момент встановлення діагнозу ще немає клінічних проявів). Слабкість і свербіж шкіри є найбільш частими ранніми скаргами, присутніми у 21% і 19% пацієнтів відповідно. Незначи-кові виражені симптоми розвиваються у більшості хворих протягом 2-4 років з початку захворювання, в той же час приблизно третина хворих не має клінічних проявів протягом багатьох років. Слабкість відзначається у 78% пацієнтів і є важливою причиною інвалідизації. Виразність слабкості не залежить від ступеня змін у печінці, і в даний час немає ефективних методів її лікування. Поява сверблячки (в 20-70% випадків), як правило, випереджає жовтяницю на місяці або роки. Сверблячка може бути локалізованим або загальним. Він зазвичай більш виражений ночами і часто посилюється при зіткненні з шерстю і іншими тканинами, а також в теплі. Причини свербіння невідомі, проте важливу роль в його розвитку можуть грати ендогенні опіоїди. Важкість у правому підребер'ї присутній приблизно у 10% пацієнтів.
  Також у хворих на первинний біліарний цироз часто спостерігаються гіперліпідемія, гіпотіроідізма, остеопенія і аутоімунні захворювання, включаючи синдром Шегрена і склеродермії. Портальна гіпертензія зазвичай розвивається на пізніх стадіях захворювання, маль-аб-сорбція, недостатність жиророзчинних вітамінів і стеаторея - тільки при важких формах. У рідкісних випадках пацієнти надходять з асцитом, печінкову енцефалопатію або кровотечею їх розширених вен стравоходу. Частота народження раку печінки підвищена у пацієнтів з довгостроково поточним первинним біліарним цирозом. Іншими захворюваннями, пов'язаними з первинним біліарним цирозом, є інтерстиціальна пневмонія, глютеновая хвороба, саркоїдоз, нирковий канальцевий ацидоз, гемолітична анемія і аутоімунна тромбоцитопенія.
  Загальний огляд у пацієнтів без симптомів, як правило, не виявляє особливостей, проте у міру прогресування захворювання можуть з'являтися пігментації шкіри, невуси і розчухи. У 5-10% хворих відзначаються ксантелазми, у 70% - гепатомегалія. Сплено-мегаліт на ранніх стадіях спостерігається рідко, проте може розвиватися в міру прогресування захворювання. Жовтяниця також є пізнім проявом. На пізніх стадіях можуть виникати атрофія скроневих і проксимальних м'язів кінцівок, асцит і набряки.
Для встановлення діагнозу первинного біліарного цирозу в даний час існують три критерії: наявність антимітохондріальні антитіл в сироватці крові, підвищення рівня печінкових ферментів (перш за все лужноїфосфатази) протягом більш ніж 6 місяців і характерні гістологічні зміни в тканини печінки. Для можливого діагнозу необхідна наявність двох з трьох перерахованих змін, для остаточного - всіх трьох. Деякі фахівці вважають, що виконання біопсії печінки не є необхідним. У той же час дані біопсії дозволяють визначити стадію процесу, а також надають можливість оцінювати ефективність лікування в динаміці. У 5-10% хворих антимітохондріальні антитіла відсутні, але в іншому ніяких відмінностей від класичної форми захворювання у них немає.
  морфологічні прояви
  Первинний біліарний цироз поділяють на чотири гістологічних стадії. Слід зазначити, що навіть за даними однієї біопсії у пацієнта можуть бути ознаки всіх чотирьох стадій одночасно. При цьому діагноз встановлюють по найбільш важкої з присутніх стадій. Характерними для первинного біліарного цирозу є асиметричне руйнування жовчних проток в області портальних тріад (рис. 1). На першій стадії запалення обмежена областю портальних тріад, на другий відзначається зниження кількості нормальних жовчних проток, а запальний процес поширюється за межі портальних тріад в навколишнє паренхіму. На третій стадії з'являються фіброзні перегородки, які зближують портальні тріади, а на четвертій - типова гістологічна картина цирозу з ділянками регенерації.
  Клінічний перебіг і прогноз
В даний час у пацієнтів значно частіше, ніж раніше, на момент встановлення діагнозу немає клінічних проявів. В результаті більш раннього початку лікування поліпшується прогноз. Дані про виживання, що вказують на вкрай несприятливий прогноз, отримані в дослідженнях, проведених кілька десятиліть тому, коли не існувало ефективних методів лікування. Зараз більшість хворих на первинний біліарний цироз отримують лікування Урсодіол, застосовуються також і інші препарати. Не менш ніж у 25-30% хворих на первинний біліарний цироз відзначається висока ефективність Урсодіол, що характеризується нормалізацією біохімічних показників і поліпшенням морфологічної картини печінки. Як мінімум, у 20% пацієнтів, які отримують Урсодіол, немає гістологічних ознак прогресування захворювання протягом 4 років, а в деяких і протягом 10 і більше років. У нещодавно проведеному дослідженні, що включив 262 пацієнта з первинним біліарним цирозом, які отримували Урсодіол протягом в середньому 8 років, виживаність хворих з 1 і 2 стадіями захворювання не відрізнялася від такої в загальній популяції.
  Проте не всі хворі на первинний біліарний цироз виявляються на ранніх стадіях захворювання, в зв'язку з чим знижується ефективність лікування. Наприклад, у згаданому вище дослідженні хворі з 3 і 4-й стадіями захворювання мали значно підвищений (до 2,2) у порівнянні із загальною популяцією відносний ризик смерті або пересадки печінки, незважаючи на лікування Урсодіол. У дослідженні, що включив 770 пацієнтів з Північної Англії, у яких діагноз первинного біліарного цирозу був встановлений в період з 1987 по 1994 роки, середня тривалість життя або час до пересадки печінки склали всього 9,3 року, не перевищуючи показник, розрахований для хворих, які не отримували лікування. Не виявлено відмінностей в тривалості життя між пацієнтами з і без клінічних проявів захворювання на момент встановлення діагнозу (це не узгоджується з результатами інших робіт, за якими пацієнти без симптомів мали значно більшу тривалість життя). Фактори, що знижують виживання, були жовтяниця, необоротна втрата жовчних проток, цироз і наявність інших аутоімунних захворювань. У двох дослідженнях середній час прогресування захворювання з 1 або 2 стадією до цирозу серед хворих, які не отримували медикаментозної терапії, склало від чотирьох до шести років. У пацієнтів з цирозом рівень білірубіну сироватки крові досяг 5 мг / дл (35,5 мкмоль / л) приблизно за 5 років. Ні наявність, ні титр антимітохондріальні антитіл не були пов'язані з прогресуванням захворювання, виживання пацієнтів і ефективністю лікування.
  Етіологія
  Епідеміологічні і генетичні чинники
  Первинний біліарний цироз найбільш поширений в Північній Європі. Його частота значно варіює в різних регіонах, коливаючись від 40 до 400 на мільйон. Первинний біліарний цироз значно частіше зустрічається у найближчих родичів, ніж в загальній популяції. Наявні дані свідчать про те, що у 1-6% хворих є, як мінімум, один страждає даним захворюванням член сім'ї (при цьому найбільш часто подібний зв'язок присутній в парах мати-дочка і сестра-сестра). У монозиготних близнюків конкордантность щодо первинного біліарного цирозу становить 63%. У той же час, на відміну від більшості інших аутоімунних захворювань, первинний біліарний цироз не пов'язаний з будь-якими алелями головного комплексу гістосумісності. Крім того, за винятком підвищеної частоти поліморфізму гена рецептора до вітаміну D, інших генетичних факторів, пов'язаних з підвищеною частотою розвитку первинного біліарного цирозу, не виявлено. Співвідношення жінок і чоловіків серед хворих становить 10: 1. На відміну від склеродермії первинний біліарний цироз не пов'язаний з порушеннями розвитку плода, однак останні дані вказують на те, що перевага жінок серед хворих обумовлено з підвищеною частотою моносомии Х хромосоми в лімфоїдних клітинах.
  Фактори зовнішнього середовища
Молекулярна мімікрія є, як вважає більшість дослідників, можливим механізмом розвитку аутоімунного процесу у хворих на первинний біліарний цироз. В якості ймовірних причинних факторів можуть виступати бактерії, віруси і хімічні речовини. Найбільший інтерес прикутий до бактерій, перш за все Escherichia coli, в зв'язку з наявністю даних про підвищену частоту інфекцій сечовивідних шляхів у пацієнтів з первинним біліарним цирозом і постійністю мітохондріальних аутоантигенов. Антитіла до комплексу піруватдегідрогенази людини реагують з аналогічним ферментним комплексом E. coli.
  Нами було проведено вивчення грамотрица-тель-ний бактерії Novo-sphin-go-bium aromaticivorans. Ця бактерія привернув-ла нашу увагу з кількох причин: вона широко поширена в навколишньому середовищі; має чотири ліпоілових молекули, надзвичайно схожих на людські ліпоілірованние аутоантигени; може бути виявлена ​​із застосуванням полімеразної ланцюгової реакції приблизно у 20% людей; здатна метаболизировать естрогени в активний естрадіол. У пацієнтів з первинним біліарним цирозом титри антитіл до ліпоільним молекулам N. aromaticivorans приблизно в 1000 разів перевищують такі до ліпоільним молекулам E. coli; подібні антитіла можуть бути виявлені як у пацієнтів без симптомів, так і у хворих на ранніх стадіях захворювання. Також передбачається роль інших бактерій, включаючи лактобацили і хламідії, які мають деякий структурний подібність з аутоантигенами, однак частота і титри антитіл до них істотно нижче, ніж до E. coli і N. aromaticivorans. Повідомлялося також про те, що первинний біліарний цироз викликає вірус із сімейства ретровірусів, схожий на мишачий вірус, що викликає пухлини грудей, проте ці дані не були підтверджені.
  інший можливою причиною може бути вплив хімічних речовин з навколишнього середовища. Нещодавно було показано, що хімічні речовини, схожі на комплекс піруватдегідрогенази, пов'язують антитіла, виділені із сироватки крові пацієнтів з первинним біліарним цирозом, причому нерідко афінність аутоантитіл до цих речовин вище, ніж до мітохондріальних антигенів. Багато з цих речовин є галогенізованими вуглеводами, широко поширеними в природі, а також містяться в пестицидах і детергентах. Одне з подібних речовин, ефір бромогексаноата, при з'єднанні з альбуміном крові бика викликає поява високих титрів антимітохондріальні антитіл, що мають кількісні та якісні характеристики, аналогічні таким у антимітохондріальні антитіл людей. У той же час при спостереженні протягом 18 місяців ураження печінки у тварин не розвивалося. В даний час не встановлено, чи має подібна хімічна імунізація значення в розвитку первинного біліарного цирозу.
  аутоімунний відповідь
  антимітохондріальні антитіла
  Антигенами для антимітохондріальні антитіл є члени сімейства оксігеназной комплексів для 2-оксокислот, включаючи Е2 одиницю комплексу піруватдегідрогенази, дегідрогеназну комплекс для 2-оксокислот з розгалуженим ланцюгом, дегідрогеназну комплекс для кетоглутарата і дігідроліпоамідний дегидрогеназа-зв'язуючий білок. Існує значна подібність між цими чотирма аутоантигенами, крім того, всі вони беруть участь в окисного фосфорилювання і містять ліпоєвої кислоти. У більшості випадків антитіла реагують з піруватдегідрогеназного комплексом Е2 (ГДК-Е2). Всі антигени розташовуються у внутрішньому мітохондріальному матриксе і каталізують окислювальне декарбоксилювання кетокислот (рис. 2). Ферменти з групи Е2 мають загальну структуру. Периферична частина цих ферментів відповідальна за зв'язування компонентів Е1 і Е3 один з одним, в той час як С-кінець, на якому розташовується активний центр, здійснює ацил-трансферазную активність.
В цілому ГДК-Е2 є великою багатовимірну структуру, що складається приблизно з 60 елементів, пов'язаних між собою. Її розміри перевищують розмір рибосоми, і для метаболізму пірувату вона потребує ліпоєвої кислоти. Первинний біліарний цироз є єдиним захворюванням, при якому виявляються Т- і В-клітини, що реагують з ГДК-Е2. У кількох дослідженнях із застосуванням олігопептидів і рекомбінантних білків показано, що основний епітоп, з яким зв'язуються антимітохондріальні антитіла, розташовується в області ліпоілових груп. Крім того, при застосуванні рекомбінан-т-них аутоантигенов в діагностичних цілях виявлення антимітохондріальні антитіл практично однозначний-но дозволяє встановити діагноз первинного біліарного цирозу або, як мінімум, вказує на те, що у людини є значно підвищений ризик розвитку первинного біліарного цирозу протягом найближчих 5-10 років. Хоча антимітохондріальні антитіла є переважаючою формою аутоантитіл при первинному біліарному цирозі, майже у всіх хворих відзначається підвищення рівнів імуноглобуліну М.
  Хоча механізм руйнування жовчних шляхів досі залишається нез'ясованим, специфічність патологічних змін в жовчних шляхах, наявність інфільтрації лімфоцитами в області портальних трактів і присутність антигенів головного комплексу гістосумісності класу II на епітелії жовчних шляхів вказують на те, що інтенсивний аутоімунний процес спрямований на епітелій жовчних проток . Існує достатня кількість доказів того, що руйнування жовчних проток в основному здійснюється аутореактівние Т-лімфоцитами.
  Антимітохондріальні Т-лімфоцити
Т-лімфоцити, инфильтрирующие печінку при первинному біліарному цирозі, специфічні до ГДК-Е2. Більш того, частота народження пред-шественніков аутореактівних CD4 + Т-лімфоцитів в печінці і регіональних лімфовузлах в 100-150 разів перевищує таку в кровотоці. Зміст CD8 + Т-лімфоцитів, природних кілерів і В-лімфоцитів, які реагують з ГДК-Е2, також вище в печінці в порівнянні з кров'ю. Докладне вивчення молекули ГДК-Е2 виявило, що амінокислоти з 163 до 176 є епітопом для Т-лімфоцитів. Ця ділянка розташовується в області ліпоілових елементів і там же, де з молекулою ГДК-Е2 зв'язуються аутоантитіла. Аутореак-тивні Т-лімфо-ціти мають рецептори CD4, CD45RO, а також рецептори Т-лімфоцитів з групи a / b, і взаємодіють з HLA-DR53. Більш докладні дослідження показали, що амінокислоти E, D і K в положеннях 170, 172 і 173 відповідно необхідні для того, щоб аутоімунні Т-лімфоцити зв'язувалися з молекулами ГДК-Е2. Особливий інтерес представляє амінокислота К (лізин), так як вона пов'язує ліпоєвої кислоти.
  Ліпоєва кислота має дисульфидную зв'язок, яка легко може бути зруйнована, вона розташовується на поверхні молекули. Аутореактівние Т-лімфоцити периферичної крові, що реагують з одним епітопом, виявляються тільки у пацієнтів з ранніми стадіями захворювання, що вказує на те, що в міру прогресування захворювання кількість аутоантигенов зростає. Застосування тетрамеров головного комплексу гістосумісності класу I показало, що Т-лімфоцити CD8 +, специфічні для ГДК-Е2, в 10-15 разів частіше зустрічаються в печінці в порівнянні з кров'ю. Ретельне вивчення епітопи для HLA-A * 0201 показало зв'язування з амінокислотами ГДК-Е2 з 165 по 174, тобто з тим же ділянкою, з яким зв'язуються аутоантитіла і Т-лімфоцити. Ці дані ще раз вказують на ліпоіловие елементи і ліпоєвої кислоти в якості найважливіших областей зв'язування.
  Клітини жовчних проток і апоптоз
Основним парадоксом, пов'язаних з первинним біліарним цирозом, є те, що мітохондріальні білки присутні у всіх клітинах, що мають ядра, в той же час аутоімунний процес вражає виключно епітелій жовчних проток. У зв'язку з цим важливими є відмінності в метаболізмі ГДК-Е2 під час апоптозу в клітинах жовчних проток і в контрольних клітинах. Три недавно встановлених факту, що стосуються цих відмінностей, особливо важливі для розуміння первинного біліарного цирозу. Одним з цих фактів є те, що стан клітини, а саме, змінена чи лізин-ли-поіловая область білка Е2 під дією глутатіону під час апоптозу, визначає можливість появи аутоантитіл до ГДК-Е2. Наступним фактом є те, що в клітинах епітелію метаболізм ГДК-Е2 відрізняється від такого в інших клітинах тіла - під час апоптозу глутатіон не з'єднує з лізин-ліпоіловой областю. І, нарешті, специфічні модифікації внутрішньої лізин-ліпоіловой області ГДК-Е2 під дією ксенобіотиків приводили до появи імунної реактивності з боку сироватки пацієнтів, що ще раз підкреслює важливість стану лізин-ліпоіловой області. Ці дані показують, що клітини жовчних проток не просто є «жертвами» аутоімунного процесу. Навпаки, вони самі викликають аутоімунний процес в результаті особливостей метаболізму ГДК-Е2. Слід також зазначити, що клітини жовчних проток синтезують полііммуноглобуліновий рецептор, що може бути ще одним механізмом розвитку аутоімунного процесу.
  антинуклеарних антитіла
  Аутоантитіла до антигенів ядра виявляються приблизно у 50% пацієнтів з первинним біліарним цирозом і нерідко також у пацієнтів, які не мають антимітохондріальні антитіл. Найбільш часто антитіла формують кільце навколо ядра, а також безліч плям, сформованих аутоантителами до GP210 і нуклеопоріну 62 в області нуклеопор, а також ядерного білку sp100. Подібне розташування антитіл надзвичайно специфічно для даного захворювання.
  Лікування симптомів та ускладнень
  Кожний зуд
  У таблиці 1 представлені препарати, що застосовуються для лікування свербежу у пацієнтів з первинним біліарним цирозом.
  остеопороз
Остеопороз розвивається приблизно у третини хворих. Втім, важкі форми, що нерідко призводять до переломів кісток, в даний час зустрічаються рідко. В даний час немає методів лікування ураження кісток при первинному біліарному цирозі, за винятком пересадки печінки. Остео-співу може посилюватися протягом перших шести місяців після трансплантації, однак мінеральна щільність кісток повертається до початкових значень через 12 місяців і надалі покращується. Алендронат може підвищувати мінеральну щільність кісток, проте даних, що підтверджують його довготривалу ефективність, немає. Замісне лікування естрогенами може знизити вираженість остеопорозу у жінок постменопаузального віку.
  гіперліпідемія
  Рівень ліпідів крові може бути значно підвищені у хворих на первинний біліарний цироз, однак ризик смерті від атероцірроза не підвищений. У більшості випадків застосування препаратів, що знижують рівень холестерину, не є необхідним, проте, за нашим досвідом, статини і езетіміба цілком безпечні.
  портальна гіпертензія
  На відміну від пацієнтів з іншими захворюваннями печінки, у яких кровотеча з розширених вен стравоходу зазвичай розвивається на пізніх стадіях, у хворих на первинний біліарний цироз подібне ускладнення нерідко виникає на ранніх стадіях, до розвитку жовтяниці або власне цирозу. В даний час на зміну дистальному спленоренальний шунтування прийшли ендоскопічне лігування і виконується при неефективності останнього трансюгулярное внутрипеченочное портосистемного шунтування зі стентуванням. Пацієнти можуть жити протягом багатьох років після кровотечі без транс-плантації печінки.
  Лікування основного захворювання
  урсодеоксіхолевая кислота
Урсодеоксіхолевая кислота (Урсодіол), що є епімер хенодеоксихолева кислоти, становить 2% від жовчних кислот людини і володіє жовчогінною активністю. Урсодіол в дозі від 12 до 15 мг на кг маси тіла є єдиним препаратом, схваленим Food and Drug Administration для лікування первинного біліарного цирозу (табл. 2). Він знижує рівень білірубіну, лужної фосфатази, аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, холестерину і імуноглобуліну М в сироватці крові. За даними роботи, в якій були об'єднані результати трьох контрольованих досліджень, що включали в цілому 548 пацієнтів, Урсодіол значно знижував вірогідність пересадки печінки або смерті протягом чотирьох років. Урсодіол безпечний і має невелику кількість побічних ефектів. У деяких пацієнтів відзначається збільшення ваги, випадання волосся і в рідкісних випадках діарея і здуття живота. Урсодіол продовжує залишатися ефективним при лікуванні протягом 10 років. Він уповільнює прогресування фіброзу печінки при ранньому первинному біліарному цирозі і розвиток варикозного розширення вен стравоходу, але неефективний на пізніх стадіях захворювання.
  Урсодіол уповільнює темпи прогресування захворювання у більшості хворих і високоефективний у 25-30% пацієнтів. Продол-жительность життя у пацієнтів, які отримували лікування Урсодіол, була схожою з такою у аналогічної вікової групою здорових людей при спостереженні протягом 20 років. Втім, захворювання нерідко прогресувало, що вимагало призначення додаткових лікарських препаратів.
  Колхицин і метотрексат
  Дані препарати тривалий час застосовуються в лікуванні первинного біліарного цирозу, хоча їх роль залишається не до кінця зрозумілою. Колхицин знижує рівень лужної фосфатази, аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази сироватки крові за даними декількох подвійних сліпих проспективних досліджень, однак він менш ефективний, ніж Урсодіол. Колхицин знижує інтенсивність свербежу, за даними двох досліджень, і покращує гістологічну картину печінки, за даними третього, в той же час в ще одній роботі колхицин ні ефективний. Нещодавно проведений ме-та-аналіз показав, що колхіцин знижує частоту важких ускладнень, цирозу і збільшує час до транс-плантації печінки.
У малих дозах, що застосовуються в лікуванні первинного біліарного цирозу (0.25 мг на кг в тиждень перорально), метотрексат може надавати иммуномодулирующее, а не антіметаболіческого дію. За даними деяких досліджень, метотрексат покращує біохімічні показники і гістологічну картину печінки при комбінації його з Урсодіол у пацієнтів при неефективності останнього. Застосування метотрексату призводило до стійкої ремісії у частини пацієнтів з прецірротіческім на первинний біліарний цироз. У той же час в інших роботах застосування цього препарату в якості монотерапії, а також у комбінації з Урсодіол не було ефективним. Більш того, за даними 10-річного дослідження, опублікованими в 2004 році, виживаність пацієнтів, які отримували метотрексат і Урсодіол, була такою ж, як і серед отримували колхіцин і Урсодіол і відповід-ветствовать прогнозом, складеним на основі моделі Мейо. У третини хворих після 10 років лікування кількість симптомів первинного біліарного цирозу було невеликим. Ні у кого з хворих, які перебували на прецірротіческой стадії до початку лікування, не розвинувся цироз. Метотрексат може викликати інтерстиціальна пневмонія, аналогічну такої у хворих на ревматоїдний артрит.
  інші препарати
  Будесонід покращує біохімічні показники і знижує вираженість морфологічних змін при застосуванні в поєднанні з Урсодіол, проте він може посилювати остеопению. Преднізолон малоефективний і збільшує частоту остеопорозу. Силімарин, активний компонент морського будяків, неефективний. Безафібрат (похідне фібратом, що застосовується в лікуванні гіперхолестеринемії) покращує біохімічні показники, а тамоксифен знизив рівні лужної фосфатази у двох жінок, що приймали його після оперативного лікування з приводу раку грудей. Суліндак поліпшував біохімічні показники при комбінації з Урсодіол. До числа інших препаратів, які, за даними досліджень, або неефективні, або токсичні, відносяться хлорамбуцил, пеніциламін, азатіоприн, циклоспорин, малотілат, талідомід і мікофенолату мофетилу.
  трансплантація печінки
Трансплантація печінки дозволяє значно продовжити життя хворим біліарним цирозом і є єдиним ефективним методом лікування пацієнтів з печінковою недостатністю. Виживу-емость становить 92 і 85% через рік і п'ять років відпо-відно. У більшості пацієнтів ознаки ураження печінки після операції відсутні, проте антимітохондріальні антитіла зберігаються. Привчає-ний біліарний цироз рецидивує протягом 3 років у 15% пацієнтів і протягом 10 - у 30%.
  Обговорення лікування
  Оптимальний метод лікування первинного біліарного цирозу все ще не визначений. До кожного пацієнта підхід повинен бути індивідуальним. Лікування починають з Урсодіол. Колхицин додають, якщо ефективність лікування Урсодіол протягом року є недостатнім. Якщо комбінація Урсодіол і колхіцину також недостатньо ефективна при лікуванні протягом року, додають метотрексат. Лікування вважають ефективним при зникненні сверблячки, зниженні рівня лужної фосфатази до значень, що перевищують норму не більше ніж на 50%, а також при поліпшенні гістологічної картини за даними біо-ПЗІІ печінки. Прийом метотрексату припиняють, якщо протягом року він не дає ефекту. Найбільш вірогідний позитивний ефект від прийому колхіцину і метотрексату у пацієнтів з підвищенням рівня лужної фосфатази в п'ять і більше разів в порівнянні з нормою і інтенсивним портальних і перипортальній запаленням.
  Напрями майбутніх досліджень
  Відсутність тваринної моделі первинного біліарного цирозу є перешкодою для вивчення цього захворювання. Дослідження, проведені у людей, були націлені на пояснення того факту, що антитіла до широко поширеним мітохондріальних антигенів вражають тільки епітелій жовчних шляхів. Дослідження показали, що Посттрансляційна модифікація ГДК-Е2 призводить до порушень сприйняття даного білка імунною системою. Можливо, наприклад, що порушення метаболізму лізин-ліпоата в цих мітохондріальних антигени є найважливішим механізмом, що призводить до розвитку аутоімунної реакції. Ймовірно також, що ця реакція в подальшому втягує епітелій жовчних шляхів у зв'язку з унікальними біохімічними властивостями жовчних проток, включаючи наявність полііммуноглобулінового рецептора на епітеліальних клітинах і особливості їх апоптозу.

Реферат підготовлений В.В. Іремашвілі за матеріалами статті Kaplan M.M., Gershwin M.E. «Primary Biliary Cirrhosis», New England Journal of Medicine 2005;
  No. 353: pp.1261-1273.

література
1. Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Coppel RL. Identification and specificity of a cDNA encoding the 70 kd mitochondrial antigen recognized in primary biliary cirrhosis. J Immunol 1987; 138: 3525-31.
  2. Kaplan MM. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1996; 335: 1570-80.
  3. Pares A, Rodes J. Natural history of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003; 7: 779-94.
  4. Prince MI, Chetwynd A, Craig WL, Metcalf JV, James OF. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: clinical features, prognosis, and symptom progression in a large population based cohort. Gut 2004; 53: 865-70.
  5. Bergasa NV. Pruritus and fatigue in primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003; 7: 879-900.
  6. Prince M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OFW. Survival and symptom progression in a large geographically based cohort of patients with primary biliary cirrhosis: follow-up for up to 28 years. Gastroenterology 2002; 123: 1044-51.
  7. Milkiewicz P, Heathcote EJ. Fatigue in chronic cholestasis. Gut 2004; 53: 475-7.
  8. Forton DM, Patel N, Prince M, et al. Fatigue and primary biliary cirrhosis: association of globus pallidus magnetisation transfer ratio measurements with fatigue severity and blood manganese levels. Gut 2004; 53: 587-92.
  9. Poupon RE, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R, Chwalow J. Quality of life in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 2004; 40: 489-94.
  10. Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Natural history of pruritus in primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 297-302.
  11. Laurin JM, DeSotel CK, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. The natural history of abdominal pain associated with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 1994; 89: 1840-3.
  12. Watt FE, James OF, Jones DE. Patterns of autoimmunity in primary biliary cirrhosis patients and their families: a populationbased cohort study. QJM 2004; 97: 397-406.
  13. Nakanuma Y. Are esophagogastric varices a late manifestation in primary biliary cirrhosis? J Gastroenterol 2003; 38: 1110-2.
  14. Nijhawan PK, Thernau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Incidence of cancer in primary biliary cirrhosis: the Mayo experience. Hepatology 1999; 29: 1396-8.
  15. Prince MI, James OF. The epidemiology of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003; 7: 795-819.
16. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of the effect of treatment with ursodeoxycholic acid on histologic progression in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003; 39: 12-6.
  17. Poupon R. Trials in primary biliary cirrhosis: need for the right drugs at the right time. Hepatology 2004; 39: 900-2.
  18. Lee YM, Kaplan MM. Efficacy of colchicine in patients with primary biliary cirrhosis poorly responsive to ursodiol and methotrexate. Am J Gastroenterol 2003; 98: 205-8.
  19. Kaplan MM, DeLellis RA, Wolfe HJ. Sustained biochemical and histologic remission of primary biliary cirrhosis in response to medical treatment. Ann Intern Med 1997; 126: 682-8.
  20. Bonis PAL, Kaplan M. Methotrexate improves biochemical tests in patients with primary biliary cirrhosis who respond incompletely to ursodiol. Gastroenterology 1999; 117: 395-9.
  21. Leuschner M, Dietrich CF, You T, et al. Characterisation of patients with primary biliary cirrhosis responding to long term ursodeoxycholic acid treatment. Gut 2000; 46: 121-6.
  22. Locke GR III, Therneau TM, Ludwig J, Dickson ER, Lindor KD. Time course of histological progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1996; 23: 52-6.
  23. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon R-E, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2005; 128: 297-303.
  24. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Histopathological study of primary biliary cirrhosis and the effect of ursodeoxycholic acid treatment on histology progression. Hepatology 1999; 29: 1007-12.
  25. Therneau TM, Grambsch PM. Modeling survival data: extending the Cox model. New York: Springer, 2000: 261-87.
  26. Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, et al. The Canadian multicenter doubleblind randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1994; 19: 1149-56.
  27. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1997; 113: 884-90.
  28. Springer J, Cauch-Dudek K, O'Rourke K, Wanless I, Heathcote EJ. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: a study of its natural history and prognosis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 47-53.
29. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000; 32: 1196-9.
  30. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD, et al. Quantitative measurement of autoantibodies to recombinant mitochondrial antigens in patients with primary biliary cirrhosis: relationship of levels of autoantibodies to disease progression. Hepatology 1997; 25: 6-11.
  31. Parikh-Patel A, Gold EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Risk factors for primary biliary cirrhosis in a cohort of patients from the United States. Hepatology 2001; 33: 16-21.
  32. Howel D, Fischbacher CM, Bhopal RS, Gray J, Metcalf JV, James OF. An exploratory population-based case-control study of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000; 31: 1055-60.
  33. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Epidemiology of primary biliary cirrhosis in Victoria, Australia: high prevalence in migrant populations. Gastroenterology 2004; 127: 470-5.
  34. Bittencourt PL, Farias AQ, Abrantes- Lemos CP, et al. Prevalence of immune disturbances and chronic liver disease in family members of patients with primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 873-8.
  35. Selmi C, Mayo MJ, Bach N, et al. Primary biliary cirrhosis in monozygotic and dizygotic twins: genetics, epigenetics, and environment. Gastroenterology 2004; 127: 485- 92.
  36. Invernizzi P, Battezzati PM, Crosignani A, et al. Peculiar HLA polymorphisms in Italian patients with primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003; 38: 401-6.
  37. Jones DE, Donaldson PT. Genetic factors in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003; 7: 841-64.
  38. Springer JE, Cole DE, Rubin LA, et al. Vitamin D-receptor genotypes as independent genetic predictors of decreased bone mineral density in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2000; 118: 145-51.
  39. Tanaka A, Lindor K, Gish R, et al. Fetal microchimerism alone does not contribute to the induction of primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999; 30: 833-8.
  40. Invernizzi P, Miozzo M, Battezatti PM, et al. The frequency of monosomy X in women with primary biliary cirrhosis. Lancet 2004; 363: 533-5.
  41. Selmi C, Gershwin EM. Bacteria and human autoimmunity: the case of primary biliary cirrhosis. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 406-10.
42. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Patients with primary biliary cirrhosis react against a ubiquitous xenobiotic-metabolizing bacterium. Hepatology 2003; 38: 1250-7.
  43. Xu L, Shen Z, Guo L, et al. Does a betavirus infection trigger primary biliary cirrhosis? Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 8454-9.
  44. Selmi C, Ross SA, Ansari A, et al. Lack of immunological or molecular evidence for a role of mouse mammary tumor retrovirus in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2004; 127: 493-501.
  45. Long SA, Quan C, Van de Water J, et al. Immunoreactivity of organic mimeotopes of the E2 component of pyruvate dehydrogenase: connecting xenobiotics with primary biliary cirrhosis. J Immunol 2001; 167: 2956- 63.
  46. ​​Leung PS, Quan C, Park O, et al. Immunization with a xenobiotic 6-bromohexane bovine serum albumin conjugate induces antimitochondrial antibodies. J Immunol 2003; 170: 5326-32.
  47. Bruggraber SF, Leung PS, Amano K, et al. Autoreactivity to lipoate and a conjugated form of lipoate in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2003; 125: 1705-13.
  48. Gershwin ME, Ansari AA, Mackay IR, et al. Primary biliary cirrhosis: an orchestrated immune response against epithelial cells. Immunol Rev 2000; 174: 210-25.
  49. Kita H, Matsumura S, He X-S, et al. Quantitative and functional analysis of PDC-E2 specific autoreactive cytotoxic T lymphocytes in primary biliary cirrhosis. J Clin Invest 2002; 109: 1231-40.
  50. Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, et al. Quantitation and phenotypic analysis of natural killer T cells in primary biliary cirrhosis using a human CD1d tetramer. Gastroenterology 2002; 123: 1031-43.
  51. Shimoda S, Van de Water J, Ansari A, et al. Identification and precursor frequency analysis of a common T cell epitope motif in mitochondrial autoantigens in primary biliary cirrhosis. J Clin Invest 1998; 102: 1831 40.
  52. Odin JA, Huebert RC, Casciola-Rosen L, LaRusso NF, Rosen A. Bcl-2-dependent oxidation of pyruvate dehydrogenase-E2, a primary biliary cirrhosis autoantigen, during apoptosis. J Clin Invest 2001; 108: 223-32.
  53. Amano K, Leung PS, Xu Q, et al. Xenobiotic- induced loss of tolerance in rabbits to the mitochondrial autoantigen of primary biliary cirrhosis is reversible. J Immunol 2004; 172: 6444-52.
  54. Matsumura S, Kita H, He XS, et al. Comprehensive mapping of HLA-A0201-restricted CD8 T-cell epitopes on PDC-E2 in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2002; 36: 1125-34.
55. Worman HJ, Courvalin JC. Antinuclear antibodies specific for primary biliary cirrhosis. Autoimmun Rev 2003; 2: 211-7.
  56. Ghent CN, Carruthers SG. Treatment of pruritus in primary biliary cirrhosis with rifampin: results of a double-blind, crossover, randomized trial. Gastroenterology 1988; 94: 488-93.
  57. Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, Field SP, Schaffner F. Role of plasmapheresis in primary biliary cirrhosis. Gut 1985; 26: 291-4.
  58. Levy C, Lindor KD. Management of osteoporosis, fat-soluble vitamin deficiencies, and hyperlipidemia in primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003; 7: 901-10.
  59. Ormarsdottir S, Ljunggren O, Mallmin H, Olsson R, Prytz H, Loof L. Longitudinal bone loss in postmenopausal women with primary biliary cirrhosis and well-preserved liver function. J Intern Med 2002; 252: 537-41.
  60. Boulton-Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD. Fracture risk of women with primary biliary cirrhosis: no increase compared with general population controls. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 551-7.
  61. Guanabens N, Pares A, Ros I, et al. Alendronate is more effective than etidronate for increasing bone mass in osteopenic patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2268-74.
  62. Menon KV, Angulo P, Boe GM, Lindor KD. Safety and efficacy of estrogen therapy in preventing bone loss in primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2003; 98: 889-92.
  63. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM, et al. Hyperlipidaemic state and cardiovascular risk in primary biliary cirrhosis. Gut 2002; 51: 265-9.
  64. Thornton JR, Triger DR. Variceal bleeding is associated with reduced risk of severe cholestasis in primary biliary cirrhosis. Q J Med 1989; 71: 467-71.
  65. Boyer TD, Kokenes DD, Hertzler G, Kutner MH, Henderson JM. Effect of distal splenorenal shunt on survival of patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 1994; 20: 1482-6.
  66. Pares A, Caballeria L, Rodes J, et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial. J Hepatol 2000; 32: 561-6.
  67. Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R. Ten-year survival in ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 1999; 29: 1668-71.
  68. Lindor KD, Jorgenson RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Ursodeoxycholic acid delays the onset of esophageal varices in primary biliary cirrhosis. Mayo Clin Proc 1997; 72: 1137-40.
69. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomised controlled trials of ursodeoxycholic- acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Lancet 1999; 354: 1053-60.
  70. Gluud C, Christensen E. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD000551.
  71. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Poupon RE, Poupon R. The impact of ursodeoxycholic (UDCA) therapy with or without liver transplantation (OLT) on long-term survival in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2003; 34: 519A. abstract.
  72. Kaplan MM, Alling DW, Zimmerman HJ, et al. A prospective trial of colchicine for primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1986; 315: 1448-54.
  73. Vuoristo M, Farkkila M, Karvonen AL, et al. A placebo-controlled trial of primary biliary cirrhosis treatment with colchicine and ursodeoxycholic acid. Gastroenterology 1995; 108: 1470-8.
  74. Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, Sharma A, Dickstein G, McKusick A. A prospective trial of colchicine and methotrexate in the treatment of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1999; 117: 1173-80.
  75. Kaplan MM, Cheng S, Price LL, Bonis PA. A randomized controlled trial of colchicine plus ursodiol versus methotrexate plus ursodiol in primary biliary cirrhosis: tenyear results. Hepatology 2004; 39: 915-23.
  76. Almasio P, Floreani A, Chiaramonte M, et al. Multicentre randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with or without colchicine in symptomatic primary biliary cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1645-52.
  77. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Colchicine for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis of prospective controlled trials. Gastroenterology 2004; 126: A671- A672. abstract.
  78. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. The antiinflammatory mechanism of methotrexate: increased adenosine release at inflamed sites diminishes leukocyte accumulation in an in vivo model of inflammation. J Clin Invest 1993; 92: 2675-82.
  79. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH, et al. Low-dose methotrexate is ineffective in primary biliary cirrhosis: long-term results of a placebo-controlled trial. Gastroenterology 1999; 117: 400-7.
  80. Gonzalez-Koch A, Brahm J, Antezana C, Smok G, Cumsille MA. The combination of ursodeoxycholic acid and methotrexate for primary biliary cirrhosis is not better then ursodeoxycholic acid alone. J Hepatol 1997; 27: 143-9.
81. Combes B, Emerson SS, Flye NL. The primary biliary cirrhosis (PBC) ursodiol (UDCA) plus methotrexate (MTX) or its placebo study (PUMPS) - a multicenter randomized trial. Hepatology 2003; 38: 210A. abstract.
  82. Leuschner M, Maier KP, Schlictling J, et al. Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis: results of a prospective double-blind trial. Gastroenterology 1999; 117: 918-25.
  83. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A-L, et al. Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: a three-year randomized trial. Hepatology 2005; 41: 747-52.
  84. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2000; 31: 318-23.
  85. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Record CO, James OF. A controlled trial of prednisolone treatment in primary biliary cirrhosis: three-year results. J Hepatol 1992; 15: 336-44.
  86. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, Therneau TM, Lindor KD. Silymarin in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2000; 32: 897-900.
  87. Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M. Combination therapy of bezafibrate and ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a preliminary study. Am J Gastroenterol 2000; 95: 326-7.
  88. Reddy A, Prince M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoxiphen: a novel treatment for primary biliary cirrhosis? Liver Int 2004; 24: 194-7.
  89. Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, Leuschner U. The influence of sulindac on patients with primary biliary cirrhosis that responds incompletely to ursodeoxycholic acid: a pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1369-76.
  90. Hoofnagle JH, Davis GL, Schafer DF, et al. Randomized trial of chlorambucil for primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1986; 91: 1327-34.
  91. James OF. D-penicillamine for primary biliary cirrhosis. Gut 1985; 26: 109-13.
  92. Christensen E, Neuberger J, Crowe J, et al. Beneficial effect of azathioprine and prediction of prognosis in primary biliary cirrhosis: final results of an international trial. Gastroenterology 1985; 89: 1084-91.